Encefalitis autoinmune posherpética. Caso clínico pediátrico / Autoimmune post-herpes simplex encephalitis. A pediatric clinical case report

La encefalitis por virus herpes simple (VHS) es una causa frecuente de encefalitis grave y potencialmente fatal. La encefalitis autoinmune posherpética (EAPH) afecta a un porcentaje de los pacientes que han presentado encefalitis herpética (EH) y se caracteriza por la aparición de nuevos síntomas neurológico/psiquiátricos, y/o por el empeoramiento de los déficits adquiridos durante la infección viral dentro de un lapso temporal predecible. Se produce por un mecanismo no relacionado con el VHS, sino por fenómenos autoinmunes, y es susceptible de tratamiento con inmunomoduladores. Se presenta el caso de un varón de 5 años de edad con EAPH que requirió tratamiento inmunomodulador, de primera y segunda línea, con buena evolución y remisión de los síntomas.

Herpes simplex virus (HSV) encephalitis is a common cause of severe and potentially fatal encephalitis. Autoimmune post-herpes simplex encephalitis (AIPHSE) affects a percentage of patients who developed herpes simplex encephalitis (HSE) and is characterized by the onset of new neurological/psychiatric symptoms and/or worsening of deficits acquired during the herpes infection within a predictable time frame. It is caused by a mechanism not related to HSV, but by autoimmune conditions, and is susceptible to treatment with immunomodulators. Here we describe the case of a 5-year-old boy with AIPHSE who required first- and second-line immunomodulatory treatment, with an adequate course and remission of symptoms.

Manejo de Encefalitis anti-NMDAR con Rituximab: Reporte de caso en un Hospital Público de Lima, Perú

Introducción: La encefalitis autoinmune comprende un amplio espectro de desórdenes inmunológicos, entre ellos el anti-NMDAR es el más frecuente. El manejo de esta patología es complejo debido a múltiples circunstancias. Reporte de caso: Mujer de 19 años que inicia cuadro subagudo con trastorno conductual y neurológico asociado: Alucinaciones, heteroagresividad, mutismo acinético, crisis epilépticas, discinesias orofaciales, fiebre y arritmia cardiaca transitoria reportada. La resonancia fue normal, el EEG registró ondas delta brush, Los estudios de LCR y séricos fueron negativos para causas secundarias. Se inició tratamiento con Aciclovir, medicamento anticrisis y psicofármacos, posteriormente se inicia metilprednisolona con inmunoglobulina sin respuesta satisfactoria. Inicia tratamiento con Rituximab presentando una respuesta favorable. El panel en LCR fue positivo a NMDA. Se indica control con desescalamiento progresivo de medicamentos anticrisis y psicofármacos. Conclusión: Es importante reconocer tempranamente las manifestaciones clínicas de esta entidad para así realizar un manejo oportuno que podría mejorar el pronóstico.

Introduction: Autoimmune encephalitis comprises a wide spectrum of immunological disorders, among them anti-NMDAR is the most frequent. The management of this pathology is complex due to multiple circumstances. Case report: A 19-year-old woman who started a subacute clinical picture with associated behavioral and neurological disorder: hallucinations, heteroaggressiveness, akinetic mutism, epileptic seizures, orofacial dyskinesias, fever and reported transient cardiac arrhythmia. MRI was normal, EEG recorded delta brush waves, CSF and serum studies were negative for secondary causes. Treatment was started with Acyclovir, an anti-crisis drug, and psychotropic drugs, later methylprednisolone with immunoglobulin was started without a satisfactory response. She starts treatment with Rituximab presenting a favorable response. The CSF panel was positive for NMDA. Control with progressive de-escalation of anti-crisis medications and psychotropic drugs is indicated. Conclusion: It is important to recognize early the clinical manifestations of this entity in order to carry out timely management that could improve the prognosis.

Encefalitis anti-receptor NMDA: un diagnóstico a considerar / Anti- receptor NMDA encephalitis, a diagnosis to consider

Resumen Las encefalitis son trastornos inflamatorios cerebrales, secundarias a diferentes procesos patológicos que incluyen causas infecciosas y autoinmunes. En los últimos años se han estudiado los procesos autoinmunes involucrados, con una creciente identificación de casos donde presenta una amplia variedad de síntomas neurológicos y psiquiátricos que suelen dificultar el diagnóstico oportuno. Por tanto, esta es una revisión narrativa que describe los principales aspectos de la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), su patogénesis (mecanismo que comparte con los trastornos psicóticos), diagnóstico y presentación clínica; aspectos que destacan la importancia de una evaluación exhaustiva de las manifestaciones psiquiátricas en el ámbito clínico.

Abstract Encephalitis are inflammatory brain disorders that are secondary to different pathological processes that include infectious and autoimmune causes. In recent years, the autoimmune processes involved have been studied with an increment in the identification of cases that present a wide variety of neurological and psychiatric symptoms, which often make their timely diagnosis difficult. This is a narrative review that describes the main aspects of encephalitis caused by antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), its pathogenesis (mechanism shared with psychotic disorders), diagnosis, and clinical presentation; these are aspects that highlight the importance of a thorough evaluation of psychiatric manifestations in the clinical setting.

Encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato secundaria a teratoma ovárico en una paciente pediátrica / Encephalitis due to antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor secondary to ovarian teratoma in a pediatric patient

La encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metilD-aspartato es un proceso inmunomediado en el que autoanticuerpos se dirigen contra la subunidad GluN1 del receptor de glutamato del sistema nervioso central. Se caracteriza por la aparición aguda o subaguda de síntomas psiquiátricos, como confusión, pérdida de la memoria a corto plazo, cambios de conducta, catatonía, seguidos por manifestaciones neurológicas, tales como convulsiones, alteraciones del movimiento, disfunciones autonómicas, coma y depresión respiratoria. Es grave y potencialmente mortal. Su asociación con teratoma de ovario como síndrome paraneoplásico fue descrita en mujeres jóvenes. En la población pediátrica, es mucho menos frecuente y se reporta en comunicaciones de 1 o 2 pacientes y en series de pocos casos. Se presenta una paciente de 13 años con encefalitis paraneoplásica por anticuerpos contra el receptor N-metil-Daspartato, secundaria a un teratoma ovárico maduro.

The encephalitis due to antibodies against the N-methylD-aspartate receptor is a process immune-mediated in which antibodies are directed against the GluN1 subunit of the glutamate receptor in the central nervous system. It is characterized by an acute or subacute onset of psychiatric symptoms such as confusion, short-term memory loss, behavioral changes, catatonia followed by neurological manifestations such as seizures, movement disturbances, autonomic dysfunctions, coma, and respiratory depression. It is serious and life threatening. Its association with ovarian teratoma as a paraneoplastic syndrome was described in youngwomen. In the pediatric population it is much less frequent and is reported in publications of one or two patients and in series of few cases. We present a 13-year-old patient with encephalitis paraneoplastic due to antibodies against the N-methyl-Daspartate receptor, secondary to a mature ovarian teratoma.

Reporte de un caso fatal de encefalitis autoinmunitaria asociada a teratoma ovárico / Report of a fatal case of autoimmune encephalitis associated with an ovarian teratoma

INTRODUCCIÓN: El teratoma del ovario es el tumor de células germinales más frecuente. Entre sus complicaciones se describen algunos síndromes paraneoplásicos, como la encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). CASO CLÍNICO: Mujer de 22 años sin antecedentes de importancia que consulta por cuadro clínico de 4 días de evolución caracterizado por síntomas psiquiátricos y un episodio convulsivo. Se considera un cuadro de meningoencefalitis y se indica manejo antibiótico de amplio espectro y antiviral. Ante el deterioro se sospecha una encefalitis autoinmunitaria, se identifica un tumor anexial en los estudios imagenológicos compatible con teratoma y se confirma el diagnóstico con el hallazgo de anticuerpos NMDA en el líquido cefalorraquídeo. A pesar de su resección y manejo sistémico, fallece a los 5 meses. DISCUSIÓN: La encefalitis autoinmunitaria asociada a un teratoma es inusual, pero es una complicación que debe sospecharse como diagnóstico de exclusión. La mayoría tienen un pronóstico favorable, aunque hasta una cuarta parte de los casos puede asociarse a daño irreversible en la corteza del hipocampo e incluso la muerte, principalmente cuando el diagnóstico y el tratamiento son tardíos. CONCLUSIONES: Este caso es un reto clínico que representa un vacío en la evidencia actual, puesto que no existe un estándar de manejo de los teratomas. Se propone que, una vez diagnosticado un teratoma, se realice una cistectomía ovárica. Son necesarios más estudios para validar esta recomendación.

INTRODUCTION: The ovarian teratoma is the most common cell germ tumor. Some paraneoplastic syndromes have been described, including the anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis as part of its complications. CASE REPORT: A 22 years old female patient with no important medical history, consults due to an acute psychotic disorder and a convulsion. A meningoencephalitis was considered and broad-spectrum antibiotics and antivirals were started. Faced with deterioration, an autoimmune encephalitis is considered as well. Imaging studies revealed an ovarian teratoma and diagnosis was confirmed with antibodies against NMDA receptor in cerebrospinal fluid. Despite its resection and systemic management, the patient dies after 5 months. DISCUSSION: The autoimmune encephalitis associated with an ovarian teratoma is rare, its a complication that must be suspected as an exclusion diagnosis and most have a favorable prognosis, however up to a quarter of cases can be associated with irreversible damage to the hippocampal cortex and even death, mainly when late diagnosis and treatment are made. CONCLUSIONS: This case is a clinical challenge, no evidence is available since there is no standard for teratoma management. It is proposed that once a teratoma is diagnosed, an ovarian cystectomy is performed. Further studies are necessary to validate this recommendation.

Encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos contra el receptor N-Metil-N-Aspartato: reporte de cuatro casos en Perú / Autoimmune encephalitis mediated by antibodies against the N-Nethyl-N-Aspartate receptor: report of four cases in Peru

RESUMEN La encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (anti-NMDAR) es un desorden mediado por anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal, cuyo diagnóstico temprano y tratamiento oportuno mejoran el pronóstico de la enfermedad. Se presentan cuatro casos con el diagnóstico definitivo de encefalitis autoinmune por anti-NMDAR, tratados en el Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas en Lima-Perú. Todos los pacientes presentaron crisis epilépticas y tres casos desarrollaron un estado epiléptico refractario. Asimismo, tres pacientes presentaron alteraciones neuropsiquiátricas, discinesias y disautonomías. Dos casos requirieron soporte ventilatorio. Todos presentaron un electroencefalograma anormal, dos casos tuvieron pleocitosis en líquido cefalorraquídeo, y sólo uno mostró anormalidades cerebrales en la resonancia magnética. Respecto al tratamiento, todos los pacientes recibieron inmunoterapia con metilprednisolona y sólo dos de ellos requirieron plasmaféresis por respuesta ineficaz al tratamiento con corticoides. A los 12 meses del alta hospitalaria, tres pacientes quedaron libre de crisis epilépticas y sólo un caso no logró la independencia funcional. Estos casos muestran que la encefalitis anti-NMDAR es una condición tratable y su reconocimiento temprano junto con un tratamiento adecuado (inmunoterapia/plasmaféresis) son esenciales para una evolución favorable.

ABSTRACT Autoimmune encephalitis with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (anti-NMDAR) is a disorder mediated by antibodies against neural surface antigens, whose early diagnosis and timely treatment improve the prognosis of the disease. Four cases with the definitive diagnosis of autoimmune encephalitis by anti-NMDAR are presented, treated at the National Institute of Neurological Sciences in Lima-Peru. All patients had epileptic seizures and three cases developed a refractory epileptic state. In addition, three patients presented neuropsychiatric alterations, dyskinesias, and dysautonomia. Two cases required ventilatory support. All presented an abnormal electroencephalogram; two cases had pleocytosis in cerebrospinal fluid, and only one showed brain abnormalities on MRI. Regarding treatment, all patients received methylprednisolone immunotherapy and only two of them required plasma exchange for an ineffective response to corticosteroid treatment. After 12 months of hospital discharge, three patients were free of epileptic seizures and only one case did not achieve functional independence. These cases show that anti-NMDAR encephalitis is a treatable condition and its early recognition together with appropriate treatment (immunotherapy/plasmapheresis) are essential for a favorable evolution.

Non-inflammatory cerebrospinal fluid delays the diagnosis and start of immunotherapy in anti-NMDAR encephalitis / La ausencia de hallazgos de inflamación en líquido cefalorraquídeo retrasa el inicio de inmunoterapia en la encefalitis anti-NMDAR

ABSTRACT Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (anti-NMDAR) encephalitis is a form of autoimmune encephalopathy that presents with a wide variety of symptoms, including neuropsychiatric manifestations. The authors' aim for this study was to analyze the results of paraclinical studies of patients with a diagnosis of anti-NMDAR encephalitis and the association between symptom onset and diagnosis, and start of immunotherapy. Retrospective data of 29 patients with anti-NMDAR encephalitis were gathered and analyzed. Abnormal EEG was found in 27 patients (93.1%), whereas MRI was abnormal in 19 patients (65.5%). In contrast, an inflammatory pattern on CSF analysis was found in only 13 patients (44.8%). The absence of pleocytosis or increased proteins in the CSF was associated with a longer time from symptom onset to diagnosis and treatment (p = 0.003). The authors conclude that noninflammatory CSF may delay the correct diagnosis and start of immunotherapy in anti-NMDAR encephalitis. In the presence of suggestive clinical features, extensive studies including EEG are recommended.

RESUMEN La encefalitis por receptor anti-N-metil-D-aspartato (anti-NMDAR) es una encefalopatía autoinmune con una amplia variedad de síntomas, incluyendo manifestaciones neuropsiquiátricas. Nuestro objetivo en este estudio fue analizar los resultados paraclínicos de pacientes diagnosticados con encefalitis anti-NMDAR y la asociación entre inicio de sintomatología, el diagnóstico y el inicio de inmunoterapia. Encontramos un EEG anormal en 27 pacientes (93.1%), así como IRM anormal en 19 de ellos (65.5%). En contraste, el análisis de LCR mostró un patrón inflamatorio en tan solo 13 pacientes (44.8%). La ausencia de pleocitosis o proteínas incrementadas en el LCR se asoció con un mayor tiempo desde el inicio de la sintomatología hasta el inicio del tratamiento (p=0.003). Concluimos que el LCR no inflamatorio puede retrasar el diagnóstico correcto y el inicio de tratamiento en encefalitis anti-NMDAR, por lo que se recomienda la realización de estudios exhaustivos, incluyendo EEG, ante la presencia de indicadores clínicos sugerentes del padecimiento.

Encefalitis Antirreceptor de N-metil-D-aspartato: primeros dos casos confirmados en pediatría / N-methyl-D-aspartate anti-receptor encephalitis: first two cases confirmed in pediatrics

La encefalitis por anticuerpos antirreceptor de glutamato de tipo N-Metil-D-Aspartato (Anti-NMDA) es una encefalopatía inmunomediada caracterizada por síntomas psiquiátricos, trastornos mnésicos, del lenguaje, convulsiones, disquinesias, compromiso de conciencia, inestabilidad autonómica e hipoventilación. El objetivo de este trabajo es mostrar los primeros dos casos de Encefalitis Anti-NMDA pediátricos confirmados en Uruguay. Casos: 2 varones de 6 y 14 años, sanos. El primero presentó inicialmente síntomas obsesivo-compulsivos y trastorno en la marcha. El segundo cefaleas de 10 días de evolución. Agregaron mutismo, incontinencia urinaria, trastorno de conducta, movimientos coreoatetósicos, distonías e inestabilidad autonómica. La resonancia de cráneo no mostró imágenes específicas, el líquido cefalorraquídeo fue normal y el electroencefalograma mostró un enlentecimiento difuso. Los anticuerpos Anti-NMDA fueron positivos en sangre y líquido cefalorraquídeo. Fueron tratados con metilprednisolona más inmunoglobulinas, requiriendo el primero asociar Rituximab. Esta enfermedad debe ser diagnosticada precozmente para iniciar el tratamiento inmunosupresor, de lo que depende el pronóstico.

Anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis is an immunomediated encephalopathy that presents with psiquiatric psymptoms, speech dysfunction, memory problems, seizures, abnormal movements, autonomic dysfunction, hipoventylation and decreased consciousness. The objective of this study is to show the first two pediatric cases of Anti-NMDA receptor encephalitis confirmed in Uruguay. Clinical cases: Two boys, 6 and 14 years old, with Anti-NMDA receptor encephalitis. The first one had a subacute presentation with obsessive-compulsive symptoms and gate disorder while the second started with headaches. Both added mutism, urinary incontinence, behavioral and autonomic dysfunction and movement disorder. Magnetic resonance image and cerebrospinal fluid was normal. Electroencephalogram showed diffuse slow background activity. Serum and cerebrospinal fluid Anti-NMDA antibodies were positive. Both were treated with methylprednisolone and immunoglobulins, one of them also received Rituximab. We want to emphasize the importance of early diagnosis of this immunomediated encephalopathy in order to start treatment as soon as possible.